Kuriant naujus vaistus chemikams dažnai tenka parengti atskirą sintezės kelią kiekvienam naujam molekulės variantui. Tai lėtina procesą ir apsunkina dešimčių ar net šimtų galimų junginių paiešką. Vilniaus universiteto (VU) Chemijos ir geomokslų fakulteto (CHGF) mokslininkai pasiūlė naują sprendimą – pirmąjį universalų matomosios šviesos fotoredokso katalize grįstą metodą, leidžiantį vienu žingsniu į paprastus aromatinius junginius įvesti universalų vieno anglies atomo fragmentą, kurį vėliau galima lengvai paversti įvairiomis funkcinėmis grupėmis. Tyrimas paskelbtas viename prestižiškiausių pasaulio chemijos žurnalų – Journal of the American Chemical Society (JACS).
Tyrimą parengė doktorantas Jonas Žurauskas kartu su prof. Edvinu Orentu ir doktorantu Nojumi Radzevičiumi bei magistrantais Pauliumi Vaickūnu ir Gabija Sergejevaite iš VU CHGF. Metodo naujovė slypi universaliame tarpiniame junginyje, veikiančiame kaip universalus cheminis „adapteris“. Užuot kiekvienam naujam junginiui kūrus naują sintezės kelią, chemikai pirmiausia gali įvesti šį tarpinį junginį, o vėliau iš jo greitai gauti daugybę skirtingų molekulių. Tai ypač svarbu medicininėje chemijoje, kur net ir nedideli molekulės struktūros pokyčiai gali lemti, ar būsimas vaistas bus veiksmingas, saugus ir tinkamas tolesniems tyrimams.
Metodo naujovė slypi universaliame tarpiniame junginyje, veikiančiame kaip cheminis „adapteris“. „Anksčiau kiekvienam analogui reikėjo atskiro sintezės kelio, dabar užtenka vieno žingsnio, o tolesnė įvairovė gaunama iš to paties tarpinio junginio“, – aiškina doktorantas Jonas Žurauskas.
„Tai tarsi universalus laikiklis, pritvirtintas prie sienos. Užuot kiekvieną kartą gręžus naują skylę ir ieškojus vis kito tvirtinimo būdo, pakanka vieną kartą pritvirtinti laikiklį, prie kurio vėliau galima lengvai pritaisyti skirtingus daiktus. Lygiai taip pat ir mūsų metode – pirmiausia sukuriamas universalus tarpinis junginys, iš kurio vėliau galima greitai gauti daugybę skirtingų molekulių“, – sako tyrėjas.
Kad tai nėra vien teorinė galimybė, mokslininkai pademonstravo praktiškai. Jie metodą sėkmingai pritaikė keliems gerai žinomiems vaistiniams junginiams, tarp jų ibuprofenui, naproksenui, sildenafilio analogui, kanabinoidams, tadalafilio dariniams, estronui ir kt. Tai parodė, kad metodas suderinamas su realiose vaistinėse molekulėse esančiomis funkcinėmis grupėmis, kurios dažnai apsunkina jautresnius sintezės būdus.
Tyrėjų teigimu, metodas galėtų būti taikomas ir kitų vaistinių bei biologiškai aktyvių molekulių modifikavimui – kuriant naujus junginių analogus medicininėje chemijoje ir tikslingai keičiant jų savybes.
Naujojo metodo pagrindas – matomosios šviesos fotoredokso katalizė, kurioje energijos šaltiniu tampa matoma šviesa. Ji sužadina fotokatalizatorių, kuris perduoda elektroną naujajam reagentui – metilendipiridiniumo druskai (DiPyM). Šiam suskilus susidaro reaktyvi dalelė, prisijungianti prie aromatinio žiedo. Vėliau katalizatorius atgauna elektroną, atsistato aromatiškumas ir susiformuoja galutinis produktas. Kadangi fotokatalizatorius ciklo pabaigoje grįžta į pradinę būseną, jo reikia labai nedaug (1 mol%), o reakcijai nereikia papildomų išorinių oksidatorių ar reduktorių.
„Būtent švelnios, matoma šviesa valdomos sąlygos leidžia pasiekti selektyvumą, kurio neįmanoma gauti klasikinėmis, aukštos temperatūros ar rūgštinėmis sąlygomis paremtomis reakcijomis“, – sako J. Žurauskas.
Svarbu ir tai, kad tai pirmasis bendras metodas, leidžiantis tiesiogiai įvesti jungiamąją C1 grupę į neaktyvuotus arenus. „Anksčiau kiekvienam analogui reikėjo atskiro sintezės kelio, dabar užtenka vieno žingsnio, o tolesnė įvairovė gaunama iš to paties tarpinio junginio“, – aiškina J. Žurauskas.
Tyrėjų teigimu, tai rodo, kad metodą būtų galima taikyti ir kitų vaistinių bei biologiškai aktyvių molekulių modifikavimui – kuriant naujus junginių analogus medicininėje chemijoje ir tikslingai keičiant jų savybes.
Mokslininkai įžvelgia bent tris kryptis, kuriomis šis metodas galėtų būti naudingas ateityje. Pirmoji – spartesnis naujų medicininės chemijos junginių ir jų analogų kūrimas. Antroji – molekulių, galinčių pasiekti ląstelės mitochondrijas, kūrimas, svarbus vaistų pernašos ir vaizdinimo tyrimuose. Trečioji – medžiagų mokslas.
Ilguoju laikotarpiu tikimasi, kad šis metodas taps vienu iš įprastų organinės sintezės įrankių, leidžiančių iš paprastų žaliavų greitai kurti naujas molekules.
Ateityje mokslininkai planuoja dar plačiau ištirti, su kokiomis kitomis vaistinėmis molekulėmis metodas veikia, pritaikyti jį konkrečioms medicininės chemijos ir medžiagų mokslo programoms, taip pat giliau tirti reakcijos mechanizmą, siekiant geriau suprasti selektyvumo dėsningumus sudėtingesnėse, kelis reaktyvius centrus turinčiose molekulėse.
Nuo idėjos iki publikacijos priėmimo praėjo devyni mėnesiai. „Šis terminas man ypač svarbus, nes geriausiai parodo, kokį efektyvumą ir pajėgumą turi mūsų komanda, kai žinome, kad rankose turime kažką reikšmingo“, – sako jis. Įdomu ir tai, kad pagrindinis reakcijos reagentas chemijos literatūroje buvo aprašytas dar prieš daugelį metų, tačiau niekas anksčiau jo nebuvo panaudojęs būtent tokiu būdu.
Tyrėjui ši publikacija reiškia daugiau nei asmeninį pasiekimą – tai galimybė parodyti, kad Lietuvoje vykdomi aukšto lygio fotochemijos tyrimai. „Kai atvykau čia studijuoti doktorantūros, ši kryptis Lietuvoje praktiškai neegzistavo – ją reikėjo atsivežti ir užauginti nuo nulio“. Mokslininkas tikisi, kad šis pasiekimas turės ir platesnį poveikį – kad ateityje finansavimo institucijos dar labiau įvertins ir parems aukšto lygio, tarptautinę reikšmę turinčias tyrimų kryptis Lietuvoje.
Prie tyrimo kartu su J. Žurausku dirbo doktorantas N. Radzevičius, magistrantai P. Vaickūnas ir G. Sergejevaitė, taip pat dr. S. Balčiūnas. Mokslinis vadovas – prof. dr. Edvinas Orentas. Visi straipsnio autoriai dirba VU.
About the Author
